關(guān)于發(fā)布證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2018年第109號）

   為繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥診療特色和優(yōu)勢，完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評價體系，落實(shí)《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

國家藥監(jiān)局2018年11月1日
附件1

證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

    證候（簡稱證）是對疾�。ǚ褐阜墙】担┌l(fā)展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括，具體表現(xiàn)為一組有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征，是中醫(yī)臨床診斷和治療的依據(jù)。為了更好地傳承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊相關(guān)法規(guī)，特制定《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。

    證候類中藥新藥是指主治為證候的中藥復(fù)方制劑新藥�！吨笇�(dǎo)原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的開展和有效性、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，其正文內(nèi)容中的每一個原則性要求都可以隨著后續(xù)研究的不斷深入，進(jìn)一步豐富和發(fā)展為更詳實(shí)具體的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

一、證候類中藥新藥的處方來源及基本要求

    證候類中藥新藥的處方應(yīng)來源于臨床實(shí)踐，符合中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)理、法、方、藥相一致的原則。證候類中藥新藥申請臨床試驗(yàn)應(yīng)有充分的人用歷史證明性文獻(xiàn)材料，包括處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況（包括提供臨床實(shí)踐完善處方的演變過程）、功能主治、用法用量等相關(guān)內(nèi)容。如擬開發(fā)的證候類中藥新藥是來源于中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，針對臨床常見基本證候的，應(yīng)提供相關(guān)證明；如是源于醫(yī)案中對比分析研究所發(fā)現(xiàn)的相對成熟有效的處方，應(yīng)提供典型醫(yī)案和系列醫(yī)案；如具有一定臨床研究基礎(chǔ)且有相應(yīng)數(shù)據(jù)證明的成熟有效的處方，應(yīng)提供相關(guān)臨床研究總結(jié)報告，該總結(jié)報告應(yīng)明確具體中醫(yī)證候、療效特點(diǎn)和安全性信息；如是源于國家科技立項的臨床研究成果，應(yīng)提供臨床研究部分的總結(jié)資料及相關(guān)的成果鑒定材料。

    證候類中藥新藥立項開發(fā)時，應(yīng)注意評估與已上市同類藥品的臨床價值差異，以明確其是否具備臨床開發(fā)價值。

二、證候類中藥新藥的臨床定位

    證候類中藥新藥臨床應(yīng)定位于消除、改善或控制具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的一組疾病的主要臨床癥狀、體征等，也可定位于通過證候改善達(dá)到疾病治療等目的。

三、證候類中藥新藥的證候診斷

    擬開發(fā)新藥的中醫(yī)證候確定應(yīng)有與之相關(guān)的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，并應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論。
    中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參照有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行制定，如無適用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可自行制定并經(jīng)專家論證達(dá)成共識。證候診斷構(gòu)成要素可采用定性或半定量方式，或主次癥的方法，鼓勵制定具有中醫(yī)特色的證候診斷量表，并可根據(jù)具體研究內(nèi)容輔以客觀診斷指標(biāo)。

四、證候類中藥新藥的基本研究思路及試驗(yàn)設(shè)計

（一）基本研究思路

    證候類中藥新藥臨床研究可有多種模式，如單純中醫(yī)證候研究模式、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式或中醫(yī)證統(tǒng)西醫(yī)病的研究模式，無論何種研究模式，證候類中藥新藥研究均應(yīng)對所研究證候的動態(tài)變化規(guī)律及相關(guān)西醫(yī)疾病所處特定階段要有明確的界定。

1.單純中醫(yī)證候研究
    選擇符合某個中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群進(jìn)行研究，觀察藥物對該中醫(yī)證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況。
2.中醫(yī)病證研究
    在符合某一中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，選取該病的某一證候進(jìn)行研究，觀察藥物對該證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況。
3.證病結(jié)合研究
    在中醫(yī)“異病同治”“以證統(tǒng)病”診治思維模式的指導(dǎo)下，基于不同疾病發(fā)生發(fā)展過程中的某個階段出現(xiàn)有相同病機(jī)特點(diǎn)、相似證候要素的，可以在同一證候下選擇至少3個不同西醫(yī)疾病來進(jìn)行研究，突出以證候?yàn)橹行牡脑O(shè)計理念，觀察藥物對中醫(yī)證候療效以及西醫(yī)疾病的療效。

（二）設(shè)計考慮

1.納入標(biāo)準(zhǔn)
    納入標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)考慮到臨床試驗(yàn)?zāi)康囊约皩?shí)施過程，包括應(yīng)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，受試者在病情、病程等基線一致性方面的規(guī)定。建議納入基礎(chǔ)治療和證候表現(xiàn)基本穩(wěn)定的患者，對基礎(chǔ)治療處于動態(tài)調(diào)整階段的患者不宜納入。納入西醫(yī)疾病時應(yīng)注意把握證候與西醫(yī)治療之間的關(guān)系。試驗(yàn)設(shè)計者可根據(jù)試驗(yàn)的需要制定合理的納入標(biāo)準(zhǔn)。受試者應(yīng)在充分知情同意的情況下自愿參加臨床試驗(yàn)。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)
    應(yīng)排除兼夾影響目標(biāo)證候診斷或證候療效判斷的其他證候的人群。應(yīng)基于受試者安全性的角度考慮排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)排除通過改善癥狀可能導(dǎo)致掩蓋病情進(jìn)展的情形，排除服藥后會發(fā)生嚴(yán)重后果或加速疾病進(jìn)程的特定人群。
3.試驗(yàn)設(shè)計
    探索性研究可以根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟捎枚喾N試驗(yàn)設(shè)計。確證性研究應(yīng)遵循隨機(jī)、雙盲、對照、重復(fù)的原則，并基于探索性研究的初步結(jié)果去估算樣本量。
如采用加載設(shè)計，須事先規(guī)定好基礎(chǔ)治療，如基礎(chǔ)治療的用藥指征、用藥種類、用藥劑量、用藥方法、用藥時間等。
4.對照藥
    對照藥宜首選安慰劑。如果已有用于該證候的中成藥上市，可選擇業(yè)內(nèi)所公認(rèn)的中成藥進(jìn)行陽性對照，但該藥的有效性須經(jīng)過安慰劑對照確證。
    安慰劑應(yīng)在劑型、外觀、氣味、口感、質(zhì)感等特征上與試驗(yàn)藥物盡量接近，確保臨床研究者和受試者在盲態(tài)下開展研究。如采用陽性藥對照且劑型不一致時，需通過雙盲雙模擬技術(shù)保證盲態(tài)實(shí)施。
    臨床研究如果涉及多個西醫(yī)疾病，應(yīng)結(jié)合所納入的疾病情況，采用分層隨機(jī)，以保證組間基線具有可比，以免影響藥物的療效評價。

五、療程及隨訪

    應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)和前期研究信息合理設(shè)置觀測時點(diǎn)及療程，并根據(jù)研究目的的不同，科學(xué)設(shè)計隨訪的方式、時點(diǎn)、內(nèi)容等。

六、有效性評價

    證候類中藥新藥應(yīng)采用科學(xué)公認(rèn)的中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)研究目的確定好主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估。療效指標(biāo)選擇如下：

1.以改善目標(biāo)癥狀或體征為目的者，應(yīng)以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)，但同時應(yīng)注意觀察目標(biāo)癥狀或體征痊愈時間和/或起效時間的評價。
2.建議引入患者報告結(jié)局指標(biāo)，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合。
3.鼓勵采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進(jìn)行評價。證候療效的客觀指標(biāo)，包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的理化指標(biāo)、生物標(biāo)志物等。臨床試驗(yàn)期間需觀察評估中醫(yī)證候療效的起效時間、緩解時間或消失時間。
4.基于生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力改善等方面的考慮，推薦采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力等量表進(jìn)行療效評價。也可采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進(jìn)行療效評價。
5.鼓勵采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進(jìn)行療效評價。

七、安全性評價

    安全性評價可以結(jié)合受試者疾病相關(guān)檢查去評估，如某些能夠反映疾病病情進(jìn)展的理化檢查指標(biāo)；安全性評價必須通過與安慰劑或陽性藥的平行對照去反映試驗(yàn)藥物的安全性。臨床試驗(yàn)期間，研究者需關(guān)注中醫(yī)證候的變化情況以及疾病進(jìn)展情況，及時評估可能存在的用藥風(fēng)險。

八、試驗(yàn)質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理

（一）信息采集

    中醫(yī)四診信息采集是現(xiàn)代中醫(yī)證候研究的必需手段，中醫(yī)數(shù)據(jù)的信息化采集有利于臨床試驗(yàn)質(zhì)量的控制。建議中醫(yī)四診信息采集應(yīng)參照最新的“中醫(yī)四診操作規(guī)范（中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)診斷分會）”制定，研究者應(yīng)據(jù)此制定“四診信息采集標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）”并嚴(yán)格執(zhí)行。臨床試驗(yàn)前，應(yīng)對各臨床研究中心進(jìn)行四診信息采集規(guī)范化培訓(xùn)，并對各臨床研究中心研究者的四診信息采集進(jìn)行一致性評價。

    四診信息采集應(yīng)遵循客觀化原則。其信息采集工具可以是紙質(zhì)版采集表，或基于計算機(jī)軟件的圖文采集系統(tǒng)，乃至未來中醫(yī)人工智能和云計算的應(yīng)用。四診信息采集表/系統(tǒng)，可以是普適性也可以是特異性，并以量化評定的形式呈現(xiàn)。鼓勵引入經(jīng)國家批準(zhǔn)上市、較為成熟的四診信息采集儀如舌診儀、脈診儀等配合使用，該儀器應(yīng)具有實(shí)時顯示、存儲和復(fù)讀功能，有利于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可溯源。

（二）數(shù)據(jù)管理

    申辦方和研究者應(yīng)加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理工作，建議證候類中藥新藥臨床研究項目須成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，鼓勵研究者應(yīng)通過電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)以確保研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可靠性。另外，臨床研究項目應(yīng)制定臨床試驗(yàn)風(fēng)險控制計劃及措施、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理計劃與報告、數(shù)據(jù)核查計劃與報告、統(tǒng)計分析計劃與報告等，以促進(jìn)證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量控制水平的提升。

（三）研究人員

    主要研究者必須是具備中醫(yī)專業(yè)或中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的正高級技術(shù)職稱及其以上的人員。研究者必須是具備中醫(yī)專業(yè)或中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的副高級技術(shù)職稱的人員。

九、說明書撰寫原則

    證候類中藥新藥的說明書【功能主治】項的內(nèi)容應(yīng)符合中醫(yī)術(shù)語表述，【臨床試驗(yàn)】項的內(nèi)容會就支持該藥上市的臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡要概述。說明書其余內(nèi)容可參照《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和中藥相關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行。

附件2

《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說明

    為繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥診療特色和優(yōu)勢，落實(shí)《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）�，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：

一、起草背景

    2007年版《藥品注冊管理辦法》就中藥復(fù)方制劑注冊分類首次提出了“證候類中藥新藥”這一類別，即“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”。2008年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》，該規(guī)定對2007年版《藥品注冊管理辦法》用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑的注冊要求進(jìn)行了進(jìn)一步豐富。

    國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）自2008年起即組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜艺匍_多次專題研討會，就證候類中藥新藥的研發(fā)和技術(shù)要求進(jìn)行了專題研究和討論。2011年底，藥審中心正式申報“證候類中藥新藥療效評價方法研究”項目，國家中醫(yī)藥管理局隨即組織專家評審并以國家中醫(yī)藥行業(yè)科研專項基金予以立項資助。該項目在近八年的研究時間里，參與課題調(diào)研、座談和會議討論的全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也幌?00人，曾得到王永炎院士、張伯禮院士、孫光榮國醫(yī)大師、晁恩祥國醫(yī)大師等中醫(yī)藥專家的指導(dǎo)。根據(jù)全國范圍內(nèi)的專家共識意見和目前相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展情況，課題組起草了《指導(dǎo)原則》。

二、起草過程

    2012年，“證候類中藥新藥療效評價方法研究”作為中醫(yī)藥行業(yè)科研專項立項后，課題組在開展課題研究的同時即開始著手起草《指導(dǎo)原則》，并作出如下安排：南京中醫(yī)藥大學(xué)申春悌教授和中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王忠教授負(fù)責(zé)成立起草組，執(zhí)筆起草《指導(dǎo)原則》討論稿；中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院王階教授、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院高穎教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院段俊國教授分別負(fù)責(zé)對氣滯血瘀證和氣虛血瘀證進(jìn)行臨床研究的實(shí)踐探索，以進(jìn)一步豐富證候類中藥新藥的相關(guān)技術(shù)要求。

    2017年，課題組通過與中醫(yī)診斷學(xué)專業(yè)委員會、世界中醫(yī)藥聯(lián)合會臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查工作委員會、世界中醫(yī)藥聯(lián)合會臨床療效評價專業(yè)委員會、中國藥理學(xué)會、中國藥學(xué)會臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會、中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會等多個學(xué)會攜手，廣泛邀請學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的專家全面參與討論，形成了對證候類中藥新藥臨床研究最基本的原則性要求。在此基礎(chǔ)上，課題組于2018年起草完成了《指導(dǎo)原則》征求意見稿。

    2018年6月28日—7月13日，通過藥審中心門戶網(wǎng)站向社會公開征求了對《指導(dǎo)原則》征求意見稿的意見，從所有反饋的信息來看，主要是完善性的意見，無原則性的反對意見。

三、主要內(nèi)容

    《指導(dǎo)原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的開展和有效性、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，在證候類中藥新藥的處方來源、臨床定位、證候診斷、臨床試驗(yàn)基本研究思路、療程及隨訪、有效性評價和安全性評價、試驗(yàn)質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理、說明書撰寫等方面著重就有關(guān)中醫(yī)藥特殊性的考慮提出了原則性的要求。有關(guān)臨床試驗(yàn)的其他通則性要求，在《中藥新藥臨床研究一般原則》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確表述，在《指導(dǎo)原則》中不再贅述。

四、重點(diǎn)問題說明

（一）關(guān)于證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)前的基本要求

    《指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)了證候類中藥新藥進(jìn)入臨床研究階段所必須的前提條件，例如處方應(yīng)具有充分的人用基礎(chǔ)，并在前期臨床實(shí)踐中通過較為規(guī)范的臨床觀察提示該證候類中藥新藥的初步療效和安全性。鑒于目前中醫(yī)證候動物模型的開發(fā)和藥效學(xué)研究仍有一定局限性，故證候類中藥新藥的前期人用數(shù)據(jù)在證據(jù)等級上要優(yōu)先于單純的動物實(shí)驗(yàn)。

（二）關(guān)于證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計的基本研究思路

    《指導(dǎo)原則》建議證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計目前可以采取單純中醫(yī)證候研究模式、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式和以證統(tǒng)病研究模式，鼓勵研制者可以根據(jù)品種特點(diǎn)自行選擇適合的臨床研究路徑。但是，不論何種研究模式，從評價角度建議對照藥應(yīng)首選安慰劑，并建議證候療效評價應(yīng)逐漸從患者主觀感受向客觀化指標(biāo)方向過渡發(fā)展。通過一些必要的深入研究，闡釋清楚中醫(yī)證候療效的科學(xué)本質(zhì)，用客觀數(shù)據(jù)去證實(shí)中醫(yī)證候診治的科學(xué)性。

（三）關(guān)于證候療效評價

    《指導(dǎo)原則》豐富了證候療效評價的指標(biāo)，將其分為五大類：一是以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)；二是患者報告結(jié)局指標(biāo)，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合；三是采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進(jìn)行療效評價；四是采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力等量表，或采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進(jìn)行療效評價；五是采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進(jìn)行療效評價。無論采用哪一類療效評價指標(biāo)，均應(yīng)當(dāng)考慮所選評價指標(biāo)是否與研究目的相一致，評價標(biāo)準(zhǔn)是否公認(rèn)、科學(xué)合理，并應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估。

（四）關(guān)于證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制

    現(xiàn)階段的中醫(yī)診斷和證候療效評價仍以醫(yī)生個人經(jīng)驗(yàn)判斷為主，而近年來，中醫(yī)在四診客觀化和生物標(biāo)記物等方面的研究已取得一定進(jìn)展，因此，《指導(dǎo)原則》建議有必要通過一些現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法把傳統(tǒng)中醫(yī)的一些主觀定性判斷通過客觀定量的數(shù)據(jù)去呈現(xiàn)出來。這可使中醫(yī)臨床的實(shí)踐過程規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和客觀性，從而提高證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制水平。

（五）關(guān)于本《指導(dǎo)原則》的定位

    本《指導(dǎo)原則》為現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界、工業(yè)界及監(jiān)管部門對證候類中藥新藥臨床研究的基本考慮，后續(xù)將根據(jù)證候類中藥新藥研究實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累及學(xué)科進(jìn)展情況，繼續(xù)出臺相關(guān)技術(shù)要求細(xì)則。