板藍根顆粒終于拿到了英國市場的“入場券”。近日，香雪制藥全資子公司香雪劍橋中藥國際研究中心（以下簡稱“香雪劍橋”）收到英國藥品和健康產品管理局（以下簡稱“MHRA”）的通知。

一直以來，中藥能否以藥品身份獲歐美主流醫(yī)藥市場準入是國內藥企關注的焦點。香雪劍橋向MHRA遞交的用于緩解感冒及流感的板藍根產品注冊申請獲得審評批準，成為首家按照歐盟指令要求申報中成藥的中國藥企，這也是中國中藥國際化發(fā)展的里程碑事件。

業(yè)內普遍認為，一旦歐美注冊成功，將為中藥進入國際市場打開方便之門，并對于日后在歐美乃至全球市場銷售產生積極和深遠的影響。

國際化進程關卡多

但注冊并非易事。歐盟于2004年頒布的《傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》為中藥以治療藥品身份進入歐盟藥品市場提供了法律依據，也為中藥進入歐洲主流植物藥市場和歐洲藥品分銷渠道提供了可能。

該指令為當時正在歐盟使用的草藥設定了銷售過渡期，規(guī)定所有在歐盟市場銷售的中成藥都必須在此期間按照新法規(guī)完成注冊，并得到上市許可，否則將不允許銷售。在《指令》生效前，歐盟市場的中成藥大多以食品、保健品或植物藥原料的形式流通。在此后幾年里，歐盟植物草藥注冊數(shù)量逐年遞增。但由于注冊難度較高、周期較長且注冊費用不菲，我國藥企拿到注冊批文的品種寥寥。

在接受《醫(yī)藥經濟報》記者采訪時，香雪制藥方面表示，英國從2011年開始實施歐盟規(guī)定，中成藥產品必須要拿到產品的注冊執(zhí)照才能上市，沒有注冊執(zhí)照的中成藥庫存銷完、保質期結束后不能再進貨。2013年，英國藥品及保健品管理署宣布，為了進一步幫助人們購買和使用安全的草藥制品，從2014年4月30日起全面禁售未注冊的草藥制品。

在企業(yè)看來，歐盟申報存在的難點是“使用時限證據不足”。天士力國際營銷控股有限公司總經理戴標此前對《醫(yī)藥經濟報》記者介紹，歐盟指令規(guī)定，申請簡化注冊的植物藥產品必須“具有30年的使用歷史，其中包括在歐盟地區(qū)具有15年的使用歷史”，大多數(shù)中藥產品在歐洲的使用難以滿足該項要求。

“傳統(tǒng)草藥產品”的簡單注冊，免除了有效性、安全性的試驗要求，審批時重點自然放在了質量標準。采訪中，香雪制藥技術支持總監(jiān)康志英對《醫(yī)藥經濟報》記者介紹到，申請注冊須滿足歐洲生產質量管理規(guī)范（歐盟GMP）的認可標準。“而歐盟的要求幾乎是全世界最嚴的，企業(yè)的生產車間、設備等都需要進行改造，即使是硬件設備已經比較好的企業(yè)，由于在軟件和其他管理層面的關注比較少，僅僅是對原有的管理系統(tǒng)進行改造花費也不少�！�

對比歐盟注冊，美國FDA的中藥上市許可申請同樣苛刻�！耙�經過臨床前研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床后，才能獲得認可�！敝袊�中醫(yī)藥研究促進會的一位專家在接受媒體采訪時表示，如果單純從FDA的評審體系而言，它并不一定適合中醫(yī)藥。例如，F(xiàn)DA評審時要求藥品化學成分清楚，并且成分、用量、療效之間的關系明確，但一味中藥中成分多且復雜，很難明確。

由于歐美注冊成本相對較高，在回報率不確定的情況下，導致不少企業(yè)的觀望情緒較濃。據總部設在英國的自然健康聯(lián)盟估計，即便是歐盟制藥企業(yè)，注冊一種植物藥的費用也需8萬~12萬英鎊，約合86萬~130萬元人民幣，這對銷量較大的植物藥產品來說尚可接受，但一些小企業(yè)恐怕要因此拒之門外。

盡管國際化道路漫長且艱難，但目前已有一些先鋒品種打入國際市場。例如，地奧集團的地奧心血康膠囊通過荷蘭審批注冊，獲得上市許可；天士力現(xiàn)代中藥丹參膠囊獲得歐盟植物藥品注冊批件，成功以藥品身份進入歐洲市場。此外，上海和黃藥業(yè)生產的膽寧片獲得加拿大上市許可；上海現(xiàn)代中醫(yī)藥股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的復方丹參滴丸、綠葉制藥的血脂康等已在美國FDA申請注冊認證，我國現(xiàn)已有4種中藥獲得FDA批準開展Ⅲ期臨床研究。

審評重視安全和療效

“中藥注冊的核心問題是安全、有效、質量可控，特別是強調有效性證據。企業(yè)應從單味藥或小復方入手。此外，熟悉法規(guī)、密切溝通、階段性總結，都是必不可少的重要環(huán)節(jié)�！敝袊�科學院上海藥物研究所的一位權威專家如是建議。

在《醫(yī)藥經濟報》記者的采訪中，康志英也分享了注冊方面的一些細節(jié)，并就如何順利通過其中的“關卡”劃了重點。

按照要求，中藥注冊需遞交產品特性概要、藥學試驗研究報告、質量研究報告、15年歐盟使用證據證明、醫(yī)生應用證明、產品安全性證明等相關申報資料。藥材等原輔材料來源與質量控制、中間產品到成品的質量控制水平尤為關注。歐洲在中藥植物的種植環(huán)境、提取流程等方面都有十分嚴格的要求，有一套非常縝密的管理法規(guī)。而中藥目前的一些試驗方法、檢驗數(shù)據等在很大程度上也還得不到對方的認可。

具體來看，在藥材應用上，最好是GAP基地藥材，且需提供重金屬測試、農殘測試、標記物或有效成分含量測定等報告。審評專家在審評時會海量搜索關于該藥材全球文獻報道，如有類似毒理學或可能潛在的致毒致敏成分，都會提出疑問，申報方需補充研究資料證明產品的安全性�？抵居⒔榻B，在這個環(huán)節(jié)，香雪曾多次補充包括致甲狀腺腫成分控制、水楊酸類成分控制及安全性評估等研究資料。同時，就藥材種植過程中雜草成分控制，在板藍根成品標準中設定了29項雜草控制PA項的含量測定指標，來控制終產品中的安全性。中間產品的控制上，也重點關注安全性指標，設定了包括溶劑殘留與重金屬控制、農殘控制、微生物控制等100多項檢測指標。而且所有的檢驗都需在獲得官方認可的機構進行，即使是歐洲藥典規(guī)定的方法，都需要做方法學驗證，如農殘。

在成品的質量控制上，增加有效成分含量控制指標，同時也增設安全性指標。

此外，審評專家非常關注產品毒理學研究內容及臨床應用證據，尤其是遺傳毒性，要求做體內的微核試驗。另外，生殖毒性、基因毒性等都需要提供試驗資料，且試驗需在英國MHRA認可的機構開展，國內GLP實驗室的數(shù)據只能供參考。

“英國注冊從材料的申報，到審查審評，補充資料上會答辯，過程非常嚴謹�！辈贿^，康志英亦表示，“MHRA在審評過程中的溝通機制較好，提出來的疑問會整理成冊發(fā)送給申報方，并設定一個當場答辯的時間與機會，有些問題申報方可以當場申訴答辯，經認可后可不需再補充研究資料�！�

市場表現(xiàn)仍可圈點

一直以來，中藥類產品中出口量和出口額最大的為提取物，中成藥占比不高。記者從中國醫(yī)藥保健品進出口商會了解到，2016年中藥類產品包括中藥材及飲片、中成藥、提取物和保健品的出口均陷入負增長，出口量和出口額“雙降”，其中中成藥出口額2.25億美元，同比下降13.94%。“預計今年中成藥出口額會達到2.5億美元�！敝袊�醫(yī)保商會中藥部主任于志斌告訴《醫(yī)藥經濟報》記者。

在業(yè)內人士看來，國際市場特別是歐洲植物藥市場規(guī)模較大，在歐盟獲得注冊表面是藥品身份的認可，而背后是潛在的巨大市場。實際上，對比受市場追捧且口碑極佳的的漢方藥，中成藥在國際市場的表現(xiàn)仍可圈點。

于志斌告訴記者，漢方藥的目標銷售市場主要在日本，很少出口，在國際市場上份額并不高。近年日本漢方藥制劑出口額平均約3000萬美元，中國中成藥出口額2.5億美元；日本國內市場份額約70億人民幣，中國國內中藥產值約7000億人民幣。從現(xiàn)有數(shù)據來看，不論是國內銷售額還是出口額，漢方藥與中藥不可等量齊觀。

對于國內市場來說，制劑國際認證藥品一直作為分組指標及加分指標，加分分值高，今后此類藥品的優(yōu)勢將越來越明顯。有市場人士表示，“國內制劑產品如果獲得歐美發(fā)達國家的認證，則可能在招標時能夠進入更高質量層次或者單獨質量層次，將明顯受益�！�

另有行業(yè)人士指出，歐美的藥品認證還被世界上許多國家和地區(qū)認可。如果已獲得歐美國家的認證，對于申請其他國家的藥品試驗和認證，在簡化手續(xù)和加速進度方面或有很大的幫助。